Γεννήθηκε στη Γένοβα και αναφέρεται στην ευρωπαϊκή ιστορία με διάφορα επώνυμα, άλλοτε σε ιταλική και ισπανική, άλλοτε σε πορτογαλική εκδοχή. Ασχολήθηκε νωρίς με τις ιδέες που είχαν διατυπωθεί ήδη από τον Αριστοτέλη και το Σενέκα για τη δυνατότητα να ταξιδέψεις στη σφαιρική γη προς δυσμάς, επιδιώκοντας ο ίδιος να φτάσει με αυτό τον τρόπο στις Ινδίες, δεδομένου ότι ο ανατολικός δρόμος είχε περιοριστεί μετά την κατάλυση του Βυζαντίου. Την επιθυμία τού Κολόμβου να πραγματοποιήσει αυτό το ταξίδι ενδυνάμωσαν οι απόψεις του Ιταλού αστρονόμου Paolo Toscanelli, ο οποίος με εσφαλμένους υπολογισμούς, στηριζόμενος και σε αυθαίρετες εκτιμήσεις του Σενέκα, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η απόσταση της Ευρώπης προς τις Ινδίες μέσω του Ατλαντικού ήταν πολύ μικρή. 

Μετά από διαπραγματεύσεις χωρίς αποτέλεσμα με τον Ιωάννη Β' της Πορτογαλίας για τη χρηματοδότηση μιας αποστολής προς τις Ινδίες με δυτική πορεία, παρουσίασε ο Κολόμβος το 1486 τα σχέδιά του στη βασίλισα Ισαβέλα Α' της Καστίλης. Τον Απρίλιο 1492 υπέγραψαν ο Φερδινάνδος Β' της Ισπανίας και η Ισαβέλα μία σύμβαση με τον Κολόμβο για τη χρηματοδότηση της αποστολής και για την κατανομή των λαφύρων που θα προέκυπταν. Έτσι ξεκίνησε ο μεγάλος θαλασσοπόρος με τρία μικρά πλοία (καραβέλες) και την αναμονή τού ενός δεκάτου από τα κέρδη που θα προέκυπταν στο «νέο κόσμο». Η εκκίνηση της πορείας έγινε στις 3 Αυγούστου 1492 και στις 12 Οκτωβρίου έφτασε, μετά από πολλές περιπέτειες που περιβάλλονται με διάφορους θρύλους στις 12 Οκτωβρίου του ίδιου έτους σε ένα νησί που ανήκει σήμερα στις Μπαχάμες. Συνεχίζοντας έφτασε στην Κούβα (Cipango), την οποία θεώρησε τμήμα της Ιαπωνίας και τέλος στην Αϊτή που την ονόμασε Εσπανιόλα. Να σημειωθεί ότι οι άτλαντες που χρησιμοποίησε ο Κολόμβος για τα ταξίδια του στηρίζονταν ακόμα στους υπολογισμούς του Πτολεμαίου, 15 αιώνες πριν! 

Επειδή ο θαλασσοπόρος νόμισε ότι έφτασε σε κάποια νησιά στα ανατολικά των Ινδιών, ονομάζονται αυτά τα νησιά μέχρι σήμερα «Ανατολικές Ινδίες». Ακολούθησαν άλλα τρία ταξίδια, στο δεύτερο έφτασε ο Κολόμβος στα νησιά Πουέρτο Ρίκο, Ντομινίκα, Γουαδελούπη και Ιαμαϊκή και στο τρίτο από τα τέσσερα, αφού ανακάλυψε τα νησιά Τρινιντάντ και Τομπάγκο, κατέληξε το 1498 στις εκβολές του ποταμού Ορινόκο, σε έδαφος της αμερικάνικης ηπείρου. Ανάμεσα στο τρίτο και το τέταρτο ταξίδι συγκρούστηκε ο Κολόμβος με την ισπανική εξουσία, του αφαιρέθηκε η αρχηγία και στάλθηκε κρατούμενος στην Ισπανία.  Το τέταρτο ταξίδι του πραγματοποιήθηκε μετά την απελευθέρωσή του και σ' αυτό επισκέφτηκε περιοχές της κεντρικής Αμερικής. Επέστρεψε ασθενής στην Ισπανία, όπου πέθανε ξεχασμένος στην πόλη Βαγιαδολίδ. Μέχρι και το θάνατό του ήταν ο μεγάλος εξερευνητής πεπεισμένος ότι βρήκε τις Ινδίες σε δυτική διαδρομή. Αυτή τη διαδρομή έμελλε να ανακαλύψει περίπου 20 χρόνια αργότερα ο Μαγγελάνος. 

Αρκετά χρόνια μετά το θάνατο του Κολόμβου έγινε αντιληπτό ότι με τα ταξίδια του είχε ανακαλυφθεί μία νέα ήπειρος μεταξύ Ευρώπης και Ασίας, η οποία ονομάστηκε Αμερική από το όνομα του Αμέρικο Βεσπούτσι που τη χαρτογράφησε με τα μέσα της εποχής. Δίνεται εδώ ένας χάρτης του 16ου αιώνα, όπου με κίτρινο χρώμα συμβολίζονται τα τότε γνωστά εδάφη της Αμερικής ως προέκταση της Ασίας.

Η ανακάλυψη της Αμερικής, αν και τις πρώτες δεκαετίες δεν φάνηκε να έχει κάποια άμεση επίπτωση στη ζωή των Ευρωπαίων, οδήγησε σταδιακά σε βαθύτατη οικονομική, πολιτική και κοινωνική τομή και θεωρείται ως το χρονικό σημείο που κλείνει οριστικά ο Μεσαίωνας και αρχίζει η οικονομική και πολιτική Αναγέννηση στην Ευρώπη.

Οι επιπτώσεις στη ζωή των ιθαγενών κατοίκων της Αμερικής από την επιδρομή των Ευρωπαίων περιγράφηκε από τον νεαρό κληρικό Βαρθλομαίο ντε Λας Κάζας, ο οποίος συμμετείχε στις αποστολές για να συμβάλει στον εκχριστιανισμό των «ειδωλολατρών»:

«Οι αυτόχθονες είχαν», σύμφωνα με τον Λας Κάζας, «ήρεμη και φιλική φύση. Εμείς είχαμε όμως ως έργο να τους εξοργίζουμε, να τους ληστευόυμε και να τους εξοντώνουμε. Ο ναύαρχος (εννοεί τον Κολόμβο) ήταν αδιάφορος γι' αυτά τα πράγματα, όπως επίσης όσοι τον διαδέχθηκαν. Ο ζήλος του να ευχαριστήσει το βασιλιά ήταν τέτοιος, ώστε διέπραξε ανεπανόρθωτα εγκλήματα κατά των ιθαγενών.

Οι Ισπανοί γίνονταν πιο αλαζόνες μέρα με τη μέρα και προτιμούσαν να τους κουβαλούν οι ντόπιοι στα χέρια παρά να περπατούν, ακόμα και για μικρές αποστάσεις. Οι Ισπανοί δεν θεωρούσαν σημαντικό να σκοτώσουν δέκα ή είκοσι Ινδιάνους ή να δοκιμάσουν την κόψη του σπαθιού τους στο κορμί ενός ιθαγενούς.

Όσο βρισκόμουν στην Κούβα, πέθαναν 7.000 παιδιά σε τρεις μήνες. Μητέρες έπνιγαν τα παιδιά τους από απελπισία. Μέσα σε λίγα χρόνια, μια πλούσια και ευλογημένη γη έμεινε χωρίς ανθρώπους. Είδα πράξεις τόσο ξένες προς την ανθρώπινη φύση, ώστε το χέρι μου τρέμει καθώς γράφω αυτές τις γραμμές...»

Από τις δεκάδες προσωπογραφίες του Κολόμβου που υπάρχουν σε εγκυκλοπαίδιες, σχολικά βιβλία, χαρτονομίσματα, γραμματόσημα κτλ. καμιά δεν είναι αυθεντική. Όλες έγιναν αρκετά μετά το θάνατό του και οι περισσότερες από αυτές στα τέλη του 19ου αιώνα, όταν γιορτάστηκαν τα 400 χρόνια από την ανακάλυψη της Αμερικής.