Όταν ο Αλέξανδρος ο 3ος ανέβηκε στο θρόνο της Μακεδονίας το έτος 336 π.Χ. και έγινε ηγεμών όλων των Ελλήνων, το βασίλειό του περιελάμβανε κάτι περισσότερο από τη σημερινή Μακεδονία και τη Θράκη. Όταν πέθανε μετά από 13 χρόνια, είχε φτάσει μέχρι τις πύλες της ινδικής χερσονήσου και είχε δημιουργήσει με στρατιωτική ισχύ ένα από τα μεγαλύτερα βασίλεια όλων των εποχών, από τη Μεσόγειο Θάλασσα μέχρι τον Ινδό ποταμό και από την Κασπία Θάλασσα μέχρι την Αίγυπτο. 

Ο γιος του βασιλιά Φιλίππου και της πριγκίπισας Ολυμπιάδας από την Ήπειρο, ήταν μαθητής του Αριστοτέλη και υποχρεώθηκε να αγωνιστεί αιματηρά, δολοφονώντας ανταγωνιστές, για να αναρριχηθεί στο βασιλικό θρόνο της Μακεδονίας μετά τη δολοφονία του πατέρα του. Η μητέρα του ισχυριζόταν ότι ο Αλέξανδρος είχε πατέρα τον Δία, γιατί είχε συνευρεθεί η ίδια με ένα θεϊκό δράκο. Ο Παυσανίας υποστηρίζει ότι ο Αλέξανδρος πιθανόν να ήταν εμπνευστής της δολοφονίας του πατέρα του, επειδή ο Φίλιππος προόριζε ένα γιο του από άλλη σύζυγο για διάδοχο στο μακεδονικό θρόνο.

Ήδη δύο χρόνια μετά το θάνατο τού πατέρα του ξεκινάει ο Αλέξανδρος το έτος 334 π.Χ. την εκστρατεία που είχε προετοιμάσει ο Φίλιππος, εναντίον της μεγάλης δύναμης στην Ανατολή, της Περσίας. Μετά τη νίκη ενός στρατού σατραπών και Περσών στον ποταμό Γρανικό, συγκρούστηκε ο στρατός του Αλέξανδρου με τον πολυπληθέστερο αλλά μέτρια οργανωμένο πέρσικο στρατό στην Ισσό (333) και τον νίκησε κατά κράτος. Ο Δαρείος εγκατέλειψε την οικογένειά του και αποσύρθηκε στα ενδότερα, προτείνοντας στον Μακεδόνα βασιλιά να του παραχωρήσει όλες τις εκτός Περσίας περιοχές (Μικρά Ασία, Συρία και Αίγυπτο). 

Ο Αλέξανδρος ανέλαβε υπό την προστασία του την οικογένεια του Δαρείου και αργότερα παντρεύτηκε μια κόρη του. Στη συνέχεια ετοιμάστηκε να εκστρατεύσει εναντίον της κυρίως Περσίας, αφού διεξήγαγε σκληρές μάχες με τοπικούς βασιλείς και κατέλαβε τη Συρία και την Αίγυπτο. Από αυτές τις στρατιωτικές επιτυχίες και μετά γίνονται στη συμπεριφορά του Αλέξανδρου αντιληπτές τάσεις μεγαλομανίας και αλκοολισμού. Έτσι, επισκέπτεται το ιερό του 'Αμμωνα Δία στην όαση Σίβα της Αιγύπτου και ανακηρύσσει τον εαυτό του γιο θεού, ιδέα που του είχε δημιουργήσει από μικρής ηλικίας η μητέρα του.

Η εκστρατεία του Αλέξανδρου κατά του πυρήνα του περσικού κράτους εστέφθη επίσης από επιτυχίες. Η ήττα των Περσών στα Γαυγάμηλα το 331 και η οριστική κατάλυση του βασιλείου τους, οδήγησε στην κατάληψη της Βαβυλώνας και των Σούσων, όπου ο Αλέξανδρος ανακηρύχθηκε βασιλιάς των Περσών. Ενώ γενικά είχε επιδειχθεί από τους Μακεδόνες σεβασμός στους λαούς και τις πόλεις που είχαν υποτάξει μέχρι τότε, η παλιά λαμπρή  Περσέπολις παραδόθηκε ελεύθερη για λεηλασία. Αυτή η καταστροφή ενός σημαντικού πολιτισμικού κέντρου της Ανατολής αμαύρωσε το θρύλο τού Αλεξάνδρου ως εκπολιτιστή, αν και είχε ήδη στο παθητικό του την καταστροφή της ελληνικής Θήβας και την πώληση των κατοίκων της που επέζησαν (περί τις 8.000) στα σκλαβοπάζαρα.

Μετά την υποταγή των Περσών, με ενισχυόμενα συμπτώματα μεγαλομανίας (απαιτούσε να τον προσκυνούν οι στρατιώτες κατά τις ανατολικές συνήθειες) και μέσα σε πολλαπλές ίντριγγες και δολοφονίες συνεργατών και φίλων, συχνά κατά τη διάρκεια οργίων οινοποσίας, συνέχισε ο Αλέξανδρος την εκστρατεία προς Ανατολάς, υποστηρίζοντας την πολιτική για σύναψη γάμων μεταξύ γυναικών των τοπικών πληθυσμών και Μακεδόνων στρατιωτών. Ο ίδιος ο Αλέξανδρος παντρεύτηκε μια πριγκίπισα της Βακτριανής (σήμερα Αφγανιστάν), τη Ρωξάνη. Μετά από επιτυχείς μάχες στις παρυφές της Ινδίας, αναγκάστηκε να επιστρέψει σοβαρά τραυματισμένος στην Περσία, λόγω έντονης αντιθέσεως του στρατού που δεν ήθελε να συνεχίσει την άσκοπη εκστρατεία σε τελείως άγνωστες χώρες. 

Με την επιστροφή στα Σούσα οργανώθηκαν μαζικοί γάμοι, περί τις 10.000, Ελλήνων με Περσίδες για να δημιουργηθεί μια ηγετική ελίτ που θα οδηγούσε στην ενοποίηση του ελληνικού με τον πέρσικο πολιτισμό. Αυτές οι ιδέες που καταγράφονται από διαφόρους βιογράφους του Αλεξάνδρου, είναι άγνωστο βέβαια αν αποτελούσαν πραγματικά ιδέες της ηγετικής ομάδας των Μακεδόνων ή ήταν ύστερες επινοήσεις για να δικαιολογηθούν οι πολεμικοί τυχοδιωκτισμοί. Πάντως μια συγκροτημένη θεώρηση τέτοιας ειρηνικής ενοποίησης δύο οι περισσότερων πολιτισμών, ποτέ και από κανένα φιλόσοφο δεν είχαν διατυπωθεί και ο ίδιος ο Αλέξανδρος δεν διακρίθηκε ως φορέας φιλοσοφικών ιδεών.

Παράλληλα με τις αδελφοποιητικές τελετές καταστρώνονταν σχέδια για στρατιωτική εξερεύνηση της αραβικής χερσονήσου και την κατάληψη της τότε ονομαζόμενης Λιβύης, δηλαδή των γνωστών εδαφών της Αφρικής, πέρα από την Αίγυπτο. Αυτοί οι μεγαλόπνοοι στόχοι δεν ευοδώθηκαν πλέον, λόγω του απρόοπτου θανάτου του Αλέξανδρου, στα 33 του χρόνια, το έτος 323 στη Βαβυλώνα και εξαιτίας της απουσίας ισχυρής διάδοχης καταστάσεως. 

Το κράτος του Αλέξανδρου διαασπάστηκε το ίδιο γρήγορα, όσο έκανε να δημιουργηθεί και οι διάδοχοί του αναλώθηκαν σε πολέμους για να σταθεροποιήσουν την εξουσία τους στα νέα κράτη που δημιουργήθηκαν, τα οποία ονομάστηκαν «ελληνιστικά». Πολλές πόλεις και κράτη που είχαν υποδουλωθεί, ξεσηκώθηκαν με την πληροφορία του θανάτου του Αλέξανδρου - από τους πρώτους οι Αθηναίοι το 322 π.Χ. Η Ρωξάνη και ο γιος της Αλέξανδρος που γεννήθηκε μετά το θάνατο του πατέρα του, νόμιμος κληρονομικός διάδοχος στο βασίλειο της Μακεδονίας, δολοφονήθηκαν το 311 π.Χ. στην Αμφίπολη από σφετεριστές της εξουσίας. Την ίδια μοίρα είχαν και όλοι οι υπόλοιποι συγγενείς του Αλεξάνδρου.

Με την πάροδο των αιώνων διακοσμήθηκαν οι πληροφορίες για τη ζωή και τους πολέμους του Αλεξάνδρου με διάφορους θρύλους και του απεδόθη η προσωνυμία Μέγας ... Στο βιβλίο των Μακαββαίων της Παλαιάς Διαθήκης αναφέρεται ο Μακεδόνας βασιλιάς ως «φονέας βασιλιάδων και λαών» αλλά στο Κοράνι αναφέρεται ως Δίκερως (=δικέρατος) και θεωρείται ότι σχημάτισε οικουμένη έτοιμη να στραφεί στη λατρεία του μοναδικού θεού^.  δηλαδή περίπου αυτά που υιοθετεί ο χριστιανισμός για το ρόλο της ρωμαϊκής αυτοκρατορίας. Σε ινδικές μικρογραφίες απεικονίζεται ο Αλέξανδρος ως γενειοφόρος μαχαραγιάς, ενώ περσικά ισλαμικά χειρόγραφα, γραμμένα βέβαια πάνω από μια χιλιετία μετά το θάνατό του, αναφέρουν τον Αλέξανδρο ως δίκαιο και κραταιό βασιλιά.